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第四代ALK抑制剂现身 破解肺癌“钻石”突变耐药难题

发布者:管理员

发布时间:2020-06-30

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ALK突变堪称肺癌的"钻石突变",在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存慢性病状态。目前,ALK靶向药有一代克唑替尼,二代塞瑞替尼、布加替尼和阿来替尼,三代劳拉替尼。但靶向治疗终究无法逃脱耐药困境,亟需第四代靶向药物的出世。在刚刚举办的AACR第二期会议中,第四代ALK抑制剂TPX-0131的临床前数据公布,为ALK突变患者带来新的希望。

TPX-0131破解耐药机制

ALK G1202R突变是第一代和第二代ALK抑制剂的重要耐药机制之一。第三代ALK抑制剂虽然对ALK G1202R有效,但体外实验和患者耐药数据显示,多种ALK复合突变是其主要耐药机制。

TPX-0131是一个紧凑的大环结构,便于插入腺苷结合口袋,与L1196和G1202边界清晰。从药物剂型上,劳拉替尼体积较小,仍能对G1202R这样的突变敏感,而TPX-0131有一个紧凑的大环结构设计,适合插入到腺苷结合口袋,覆盖从守门基因 L1196到G1202一系列突变,具有抑制野生型和突变型ALK耐药突变的功能。

1.临床前数据显示,TPX-0131对ALK野生型、ALK常见突变、以及各类共发突变都有相当高的敏感性。IC50值不高于6.6。

2. 在各类突变上,与既往获批的前三代ALK药物相比,TPX-0131对于L1198F、G1202R、G1269A、以及野生型ALK,都具有比其他TKI更低的IC50值,预示着四代ALK 0131在这些靶点的潜在优先地位,可能会影响到一线、二线及三线药物排局。

3. 活体研究,进一步验证细胞层面数据。

在EML4-ALK G1202R难治耐药、 G1202R/L1198F和G1202R/L1196M 共发突变的细胞源性异体移植的小鼠肿瘤实验中,采用TPX-0131以10mg/kg每天二次的剂量治疗小鼠时,表现出明确的抗肿瘤活性。

研究表明,TPX-0131对于G1202R、L1196M、G1202R/L1196M 和 G1202R/L1198F复合突变有明确的生物学、细胞和体内活性。为抑制ALK耐药带来新的选择。

除了TPX-0131外,还有另一种第四代ALK抑制剂有望横空出世--TPX-0005。

TPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂,可以有效针对获得性突变ALK G1202R。TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象,并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点,并有可能规避空间干扰,从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗,尤其是ALK激酶。

根据研究显示,第三代药耐药后经常会出现两种以上位点突变,而既往的ALK抑制剂仅仅只对单一位点突变起效,这使得一代、二代、三代药物通通无效。而第四代药物瑞波替尼就厉害了,它可以有效抑制大量ALK位点突变,特别是临床观察到的G1202R、L1196M等复合突变。此外,对野生型ALK突变和NSCLC的其他分型可能也有较好的抑制作用。

既往研究发现Src 激酶可以促进癌细胞迁移、粘附和增殖,也是患者对ALK抑制剂产生耐药的"凶手"之一。目前根据临床前期试验发现,瑞波替尼也是一种有效的Src抑制剂,可以从另一个角度抑制癌细胞增长转移。

由此看来,第四代药物瑞波替尼不但可以有效解决一、二、三代药产生的耐药后无药可用的难题,相比前三代ALK抑制剂,它在抑制癌细胞的转移上也有显著的优势。

多个ALK抑制剂将在2020年持续发力,也将会带来更多有效数据,为ALK突变的NSCLC患者解决疗效、耐药等问题,后续我们将为大家持续报道相关研究进展。

参考来源:

1.https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2020/aacr-virtual-annual-meeting-ii/

2.https://www.streetinsider.com/SEC+Filings/Form+8K+Turning+Point+Therapeuti+For%3A+Jan+13/16327433.html

3.Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer

4.Scientific Reports,DianaCervantes-Madrid,Repotrectinib (TPX-0005), efectively reduces growth of ALK driven neuroblastoma cells,2019-9.


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